Dünyada son yıllarda mikrobiyota kavramı gündeme gelmekte ve çalışmalarda sık sık kullanılmaktadır. Mikrobiyata terimini ilk kez, 1958’de Nobel Tıp Ödülü’nü kazanan ABD’li Joshua Lederberg kullanmıştır. Mikrobiyota; Vücudumuzda yaşayan mikroorganizmalar sistemini, milyarlarca mantar, bakteri ve tek hücrelilerden oluşan, hayati öneme sahip, çok hassas bir süper organı ifade etmektedir. Mikrobiyota kavramı insanlarla birlikte yaşayan bu özel türlerin tamamını ifade ederken mikrobiyom ise insanlarla kommensal olarak yaşayan mikroorganizların taşıdıkları genleri ifade etmektedir.
Bağırsak bariyerinin sağlam bir şekilde korunması, bağışıklık yanıtlarının ve konakçı fizyolojisinin düzenlenmesi, patojenik organizmalar tarafından kolonizasyonun engellenmesi dahil birçok şekilde sağlıklı durumun korunmasına yardımcı olmaktadır. İnsan bağırsak mikrobiyotası son yıllarda büyük ilgi görmüş ve özellikle metagenomik çalışmaların geliştirilmesinden sonra, yaşayan türler ve potansiyel uygulamaları hakkındaki bilgilerimiz artmıştır.
Bağırsak mikrobiyotası oldukça çeşitlidir ve insan sindirim sisteminde trilyonlarca mikroorganizma barındırır. Bağırsak mikrobiyomunun şekillenmesi ve çoğalması doğumda başlarken, bileşimlerinin modifikasyonu temel olarak çeşitli genetik, beslenme ve çevresel faktörlere bağlıdır. Mikrobiyotanın bileşimindeki ve işlevindeki değişiklik, bağırsak geçirgenliğini, sindirimi ve metabolizmayı ve ayrıca bağışıklık tepkilerini değiştirebilir.
Bağırsak mikrobiyatası ve beyin birbiriyle çift yönlü iletişimde olan iki sistemdir. Çift yönlü bu iletişim bağırsak mikrobiyatasının beyinden etkilenmesini içerdiği kadar bağırsak mikrobiyatasının da beyni etkilemesi anlamına gelmektedir. Güncel veriler bu iletişimin biyokimyasal, immünolojik ve nörolojik yollarını gözler önüne serer. Bağırsak mikrobiyatasının gelişimi, bütünlüğü ve içeriği konağın metabolizması üzerinde oldukça etkindir.
Bağırsak, mikrobiyota ve beyin arasındaki bu çift yönlü iletişim, endokrin, immün-humoral bağlantılar ve metabolitlerle sağlanır. Bağırsak mikrobiyotası poliaminler, nöropeptid benzeri bileşikler, nörotransmitterler ve nöromodülatör maddeler üretme yeteneğine sahiptir. Öncelikle bu metabolitler ve maddeler mikrobiyota-bağırsak etkileşim alanına yol açar ve beyin-bağırsak-mikrobiyota eksenini oluşturur. Beyin, sağlıklı bir enterik sistem ve sürdürülebilir dengeli bir mikrobiyota popülasyonu düzenleyicisidir. Benzer şekilde, enterik sistem ve mikrobiyota, normal merkezi sinir sistemi işleyişini düzenler ve tüm organizmanın homeokinesisini sürdürmek için merkezi sinir sistemi ile etkileşime girer.
Dolayısıyla, Bağırsak mikrobiyotası, beynin işlevini nöroendokrin, nöroimmün, otonom sinir sistemleri ve mikrobiyotik toksin üretimi yolu ile etkiler (Şekil 1).
Şekil 1:Mikrobiyota-bağırsak-beyin ekseninde çift yönlü etkileşim (MSS: Merkezi sinir sistemi, GİS: Gastrointestinal sistem) (19)
Bağırsak mikrobiyotasının bileşimi, gelişimi ve şekillenmesinde aşağıdaki faktörler etki gösterir;
- Yaş,
- Cinsiyet
- Coğrafi köken
- Doğum şekli
- Fetusun uterus içinde annenin mikrobiyotası ile karşılaşması
- Anne yaşı, metabolik durum, aile genetiği, yaşam tarzı
- Hastalık
- Antibiyotik veya antibiyotik benzeri moleküllerin kullanımı
- Diyet
Güncel veriler ışığında, HPAE(Hipotalamo-Pitiüter-Adrenal Eksen) ile bağırsak mikrobiyatası arasında çift yönlü bir iletişim olduğu kabul edilmektedir. Bağırsak mikrobiyatası ile nörendokrin sistem arasındaki bu bağlantıya örnek olarak her iki sistemin de bozulduğu depresyon ve huzursuz bağırsak sendromu (HBS) verilebilmektedir. Çalışmalar hem HBS’de hem de depresyonda HPAE’nin artan aktivitesini göstermektedir. Ayrıca CRF ve reseptörlerinin, stres durumlarında bağırsak geçirgenliğindeki bozulmada önemli rol oynadığı ifade edilmektedir.
Lactobasillus rhamnosus uygulanması, amigdala ve hipokampus gibi korku ve hislerle alakalı beyin bölgelerindeki gama aminobütirik asit (GABA) reseptörlerinin ekspresyonunu değiştirmekte ve farelerde endişe benzeri davranışları düzenlemektedir. Lactobasillus rhamnosus’un davranış ve GABA reseptör ekspresyonu üzerindeki çoğu etkisi vagus siniri ameliyatla koparılmış farelerde yok olduğu saptanmıştır.
Hayvanlar üzerinde yapılan bazı çalışmalarda stresin vagus sinirinin ilettiği sinyalleri engellediği ve bununla birlikte gastrointestinal problemlere yol açtığı gözlemlenmiştir.
Nörolojik Hastalıklar ve Mikrobiyota
Nörolojik hastalıklar tam olarak tedavi edilemeyen hastalıklardır. Zaman içinde kronik hale dönüşen bu hastalıklar kişinin yaşam kalitesini bozmakta; hastaların bir bölümü ise yaşamını devam ettirebilmek için başkalarının yardımına ihtiyaç duymaktadır. Dünya genelindeki nörodejeneratif hastalık vakalarının, dünya genelinde 2050 yılına kadar yaklaşık 132 milyona yükseleceği tahmin edilmektedir. Pek çok farklı nedenden dolayı ortaya çıkabilen nörolojik Hastalıkların temelinde diyabetik nöropati inme, travma gibi kompleks nedenler olabilirken bunlardan biri de gastroistentestinal sistem olabilir. Yaşlanmayla birlikte mikrobiyotanın bileşimi çeşitliliğini kaybeder, faydalı bakterilerin sayısı azalmaya gider. Bu değişiklik, bağırsak hücrelerinde mitokondri işlevselliğini ve enerji üretimini doğrudan ve dolaylı olarak etkiler, hücreler arası bağlantı bütünlüğünü azaltır bakteriyel ürünlerin (lipopolisakkarit, LPS) translokasyonunu artmasına neden olur. İnsan beyninde yaklasik 100 milyar sinir hücresi bulunmaktadir. Bağırsaklarımızda ise 500 milyon sinir hücresi bulunmaktadır ve bunlar beynimize sinir sistemimizdeki sinirler aracılığı ile bağlıdır. Vagus siniri ise bağırsaklarımız ve beynimiz arasındaki iletişimi sağlayan en büyük sinirlerden biridir. Bağırsaklar ve beynimiz arasında her iki yönde sinyal göndererek işlevini yapar.
Bağırsak lümeninden türetilen nöroaktif maddeler bağırsak mukozasına nüfuz edebilir, kan yoluyla taşınabilir, kan-beyin bariyerini geçebilir ve MSS’yi etkileyebilir. Bağırsak mikrobiyatası, asetilkolin, katekolaminler, GABA, histamin, melatonin ve hidroksitriptamin (5-HT, serotonin) gibi nöroaktif molekülleri sentezleme veya taklit etme yetenekleri aracılığıyla MSS işlevini etkileyebilir.
Beyin ve bağırsak arasındaki çift yönlü etkileşimde serotonin önemli bir rol oynamaktadır. Serotonin triptofandan triptofan hidroksilaz (TPH) ve aromatik amino asit dekarboksilaz etkisi sonucu oluşur. Bu tepkime hem bağırsaklarda hem de beyinde gerçekleşebilmektedir. MSS de ruh halinin düzenlenmesinde anahtar bir nörotransmitterdir. Bununla birlikte gastrointestinal motiliteyi ve bağırsak salgılarının düzenlenmesinde de rol oynar. Bağırsak beyin eksenindeki iletişimin bozulduğu birçok hastalıkta serotonin üretiminde değişiklikler gözlenmektedir.
Clostridium sporojenlerinin, ESS nöronlarına etki ederek mide-bağırsak hareketliliğini uyarmak amacıyla enterokromaffin hücrelerinden serotonin salınımını uyardığı bilinen triptaimini üretmek için, triptofan dekarboksilazları eksprese ettiğini ortaya koyan bir çalışmada, plazma triptofan seviyelerindeki azalmanın beyindeki serotonin üretimini azaltacağı ve bunun mikrobiyotanın davranışa olan etkisini temsil edebileceği ifade edilmiştir.
Serotonin ayrıca Streptocuccus, Escherichia ve Enterococcus türleri tarafından da üretilmekte ve Bifidobacterium infantis, plazma triptofan seviyelerini artırarak 5-HT seviyelerini düzenlediği bildirilmiştir. Lümendeki serbest dopamin seviyelerinin, GF farelerde normal farelere göre anlamlı derecede düşük olduğu ve beta-glukuronidaz ifade eden bakteriler inokule edildiğinde tekrar yükseldiği bildirilmiştir.
Yetersiz dopamin oluşumu ile karakterize edilen Parkinson hastalığı gibi durumlarda bağırsak bakterileri ve dopamin seviyeleri arasında korelasyon olabilir. İnsanlarda mikrobiyotanın manipüle edilmesinin GABA seviyelerini etkileyebileceği, ketojenik diyet uygulanan refrakter epilepsili çocukların beyin omurilik sıvısında GABA seviyelerinin artmasıyla, semptomların iyileşmesi arasında bir ilişki olabileceği belirtilmektedir.
Parkinson Hastalığı ve Mikrobiyota
Mikrobiyota ve Parkinson Hastalığı (PH), orta beyinde dopaminerjik nöronların ölümü ve dejenerasyonu sonucu ortaya çıkan, striatal dopamin kaybından kaynaklanan klasik motor semptomlar ile seyreden nörodejeneratif bir hastalıktır.
PH’da nörodejenerasyonun kesin nedenleri tanımlanamamakla birlikte, Bağırsak kaynaklı, inflamasyona dayalı PH patogenezi modeli temel alındığında; bağırsaklardaki sürekli inflamatuar durumların, sistemik inflamasyonu ve nöroinflamasyonunu destekleyebileceğine dair görüşler mevcuttur. PH, motor semptomların başlangıcından iki yıl önce başlayabilen bağırsak fonksiyon bozukluğu ile karakterizedir ve gözlenen kabızlık, bağırsak permeabilitesi, disbiyozis ve enterik alfa-sinüklein’in potansiyel olarak patojenik formlarının artmış seviyeleri, gastrointestinal inflamasyon seviyesi ile tutarlıdır. Çalışmalar, PH olanlarda, bağırsakta inflamasyon ve oksidatif stres olduğunu göstermektedir.
Sinükleinopatinin inflamasyonu geliştirdiği ve şiddetlendirdiği temeli üzerinde; proinflamatuar immün aktivite ve onu ortaya çıkartan koşulların, bağırsakta ve beyindeki alfa-sinüklein düzeylerini arttırdığı gösterilmiştir. Bağırsak yerleşimli alfa-sinüklein’in vagus siniri aracılığı ile beyin sapında dorsal motor nukleusa göç edebileceği gösterilmiştir. Periferal inflamasyonun, MSS’de alfa-sinüklein’e inflamatuar yanıtları arttırdığı, nöroinflamasyonun nörodejenerasyon oluşturma olasılığını arttırdığı ve zaman çizelgesini hızlandırdığı gösterilmiştir. PH’da MSS patolojisi, vagusun dorsal motor çekirdeğinde başlar. Vagusun dorsal motor çekirdeğinden; sinükleinopati, inflamasyon ve nöronal işlev bozukluğu, diğer beyin bölgelerine yayılır ve nihayetinde inflamasyona hassas olan dopaminerjik nöronların olduğu substantia nigra’ya ulaşır ve dejenerasyon başlar.
Alzehimer Hastalığı ve Mikrobiyota
Demansın en yaygın biçimi olan Alzehimer Hastalığı (AH), MSS’in dejeneratif, kronik seyirli, progresif bir hastalığıdır. AH seyrinde gelişen patolojik değişiklikler hafıza kaybına, düşünce değişikliklerine ve diğer beyin işlevlerinde bozulmalara yol açar. Hastalık yavaş yavaş ilerleyerek hücre ölümü ile sonuçlanır ve beyin hasarına neden olur.
Kan beyin bariyeri (KBB)’nin bütünlüğü, beyin fonksiyonu ve gelişiminde önemlidir. Bağırsak mikroorganizmalarındaki değişimlerin neden olduğu inflamasyon, KBB bütünlüğünde değişikliğe neden olur ve bu da beyindeki fonksiyonu etkiler. LPS, substantia nigra’da değişikliğe neden olabilen, bağırsak kaynaklı proenflamatuvar bir bakteriyel endotoksindir ve normal koşullar altında, LPS bağırsak epitel hücreleri arasındaki sıkı bağlantı nedeniyle kan dolaşımına giremez. Bununla birlikte, hücrelerin sıkı birleşimi bozulduğunda ve geçirgenlik arttığında, kan dolaşımına girebilir ve inflamatuar yanıtı tetikleyebilir. Çalışmalar AH olanlarda, plazma LPS konsantrasyonunun normal hastalarınkinden üç kat fazla olduğunu bulmuştur. AH olanlarda, artmış plazma LPS konsantrasyonu, bağırsak bariyer fonksiyonunda bir bozukluğa ve bağırsak iltihaplanmasına ve geçirgenliğin artmasına işaret eder ve bu da bağırsak mikrobiyotasının AH’nin patofizyolojik sürece katılabileceğini önermektedir.
Mikrobiyota disbiyozisi ile indüklenen bağırsak ve KBB’nin geçirgenliğinin artması, AH patojenezini ve diğer nörodejeneratif bozuklukları, özellikle yaşlanma ile ilişkili olmak üzere, yönlendirir veya etkiler. Buna ek olarak, bağırsak mikrobiyota bakteri populasyonu, sinyal yollarının modülasyonuna ve AH patogeneziyle ilişkili proinflamatuvar sitokinlerin üretimine katkıda bulunabilecek, büyük miktarlarda amiloidler ve lipopolisakkaritler salgılarlar ABeta plaklarını oluşturan ve normalde bağırsak bakterileri tarafından salgılanan amyloid prekürsör protein (APP), enterik sinir sistemi tarafından ekspresse edilir. Ancak birikimi MSS işlevlerini bozar. Escherichia coli ve salmonella enterica; APP eksprese eden ve salgılayan ve AH patogenezinde rol oynayan, birçok bakteri soyundan bazılarıdır. Serotoninde bilişsel işlev için çok önemlidir, serotoninin% 95’i bağırsaklarda sentezlenir ve bağırsak mikroorganizmaları serotonin sentezinde önemli bir rol oynamaktadır. Serotoninin ABeta plaklarının oluşumunu azaltabileceği ve dolayısıyla AH riskinide azaltabileceğini gösteren kanıtlar vardır.
Sonuç olarak;
Bağırsak mikrobiyatasının konak metabolizmasını birçok yönden etkilediği artık kabul edilen bir görüş haline gelmiştir. Sağlıklı bir bağırsak mikrobiyatası konak metabolizmasi üzerinde olumlu etkiler yaratırken, disbiyozis süreci ise çeşitli hastalıklara yol açabilmektedir. Birçok MSS hastalığının mekanizması hala belirsizdir. Beyin- bağırsak aksını olumlu yönde düzenleme, bağırsak bakteri metabolizmasını ve büyümesini destekleme, sitokin üretimini ve genel inflamasyonu azaltma ve psikiyatrik hastalık semptomlarını iyileştirme amacıyla çeşitli diyet müdahaleleri yapılabilir. Bağırsak-beyin aksı ve nörodejenerasyon arasındaki ilişkinin açıklığa kavuşması; prebiyotikler, probiyotikler ve diyet müdaheleleri, fekal transplantasyon gibi tedavi stratejilerinin geliştirilmesi açısından önem arz etmektedir.
KAYNAKLAR
- Goverse G, Stakenborg M, Matteoli G. The intestinal cholinergic anti-inflammatory pathway. J Physiol (2016) 594:5771
- Berry D. Host-compound foraging by intestinal microbiota revealed by single-cell stable isotope probing. Proc Natl Acad Sci U S A (2013) 110:4720
- George MS, Ward HE, Ninan PT, Pollack M, Nahas Z, Anderson B, et al. A pilot study of vagus nerve stimulation (VNS) for treatment-resistant anxiety disorders. Brain Stimulat (2008) 1:112
- Koopman FA, Chavan SS, Miljko S, Grazio S, Sokolovic S, Schuurman PR, et al. Vagus nerve stimulation inhibits cytokine production and attenuates disease severity in rheumatoid arthritis. Proc Natl Acad Sci U S A (2016) 113:8284
- Peters JH, Gallaher ZR, Ryu V, Czaja K. Withdrawal and restoration of central vagal afferents within the dorsal vagal complex following subdiaphragmatic vagotomy. J Comp Neurol. 2013; 521:3584–99.
- Alagöz AN. Mikrobiyota ve Nörodejenerasyon. J Biotechnol and Strategic Health Res. 2017;1 :115-122
- S. Roy Sarkar, S. Banerjee. Gut microbiota in neurodegenerative disorders Journal of Neuroimmunology. 2019:98–104
- Betül Çakmak , Bahar İnkaya. Mikrobiyotanın Hastalıklar Üzerindeki Etkisi Ankara Ecz. Fak. Derg. / J. Fac. Pharm. 2021;45(1): 96-108
- Alper Evrensel, Mehmet Emin Ceylan. Psikiyatride Güncel Yaklaşımlar-Current Approaches in Psychiatry. 2015;7(4):461-472
- Ümmühan Fulden Aydın , Abdullah Tuli. Bağırsak-Beyin Eksenine Biyokimyasal Bakış. Archives Medical Review Journal 2021;30(3):137-143
- Gomaa E. Z. Human gut microbiota/microbiome in health and diseases: a review. Antonie van Leeuwenhoek. 2020;113(12), 2019–2040.
- George MS, Ward HE, Ninan PT, Pollack M, Nahas Z, Anderson B, et al. A pilot study of vagus nerve stimulation (VNS) for treatment-resistant anxiety disorders. Brain Stimulat .2008;1:112
- Prince, M., Wimo, A., Guerchet, M., Ali, G.-C., Wu, Y.-T., Prina, M., 2015. World Alzheimer report 2015 the global impact of dementia: an analysis of prevalence, incidence, cost and trends. Alzheimer’s Disease International.
- Zhu X, Han Y, Du J, Liu R, Jin K, Yi W. Microbiota-gut-brain axis and the central nervous system. Oncotarget. 2017;8(32):53829-53838
- Zhang R, Miller RG, Gascon R, Champion S, Katz J, Lancero M, Narvaez A, Honrada R, Ruvalcaba D, McGrath MS. Circulating endotoxin and systemic immune activation in sporadic amyotrophic lateral sclerosis (sALS). J Neuroimmunol. 2009; 206:121–124.
- Oğuzcan KOCA, Nurcan DÖNMEZ. İkinci Beyin Bağırsak. Atatürk Üniversitesi Vet. Bil. Derg. 2020;15(2):187-195
- Adem DOĞAN, Soner YAŞAR, Sait KAYHAN, Şahin KIRMIZIGÖZ, Ali KAPLAN. Bağırsak-Beyin Aksı. Türk Nöroşir Derg. 2018;28(3):377-379
- Merve Begum Özyürek, Tulay Özcan. Psikobiyotik Etki Mekanizmaları ve Bağırsak Mikrobiyotası. ISTD. 2020;1:1
